How Cancer Cells Dodge Drug-Induced
Death by Entering a Zombie-Like State
Researchers identified molecular switches that push cancer cells into senescence and evade chemotherapy, offering potential targets to improve cancer treatment.
https://www.the-scientist.com/how-cancer-cells-dodge-drug-induced-death-by-entering-a-zombie-like-state-75169
Identifying factors that push drug-treated tumor cells into a zombie-like senescent state instead of cell death can help improve chemotherapy outcomes. Cancer cells that have entered drug-induced senescence show highly upregulated ‘death receptor’ proteins, which influence the outcome of whether cells die or go into a zombie-like state.
Image credit:Professor Seamus Martin, Trinity College Dublin
암세포는 어떻게 약물 유도 사멸을 피해
좀비와 같은 상태로 들어가는가?
연구진은 암세포를 노화 상태로 유도하고 항암 화학요법을 회피하게 하는 분자적 스위치를 확인했으며, 이는 암 치료 개선을 위한 잠재적 표적을 제시합니다.
항암화학요법은 전이성 질환에 대한 가장 일반적인 치료법 중 하나입니다. 1 하지만 항암화학요법은 종양 세포의 일부만을 표적으로 삼고, 나머지 세포는 약물 유도 세포 사멸을 피합니다.
이 세포들은 극적인 변화를 겪으며 노화라고 불리는 좀비와 같은 상태에 들어갑니다. 세포 크기가 커지고 세포 주기를 벗어나 종양 진행을 촉진하는 인자를 분비하여 종양이 항암제에 내성을 갖게 됩니다.
트리니티 칼리지 더블린의 분자 생물학자이자 면역학자인 시머스 마틴 이 이끄는 연구팀은 과학 저널 '사이언스 어드밴스(Science Advances ) ' 에 발표된 연구에서 세포가 항암 화학 요법으로 유도되는 좀비 상태와 유사한 상태에 들어가는 데 관여하는 분자들을 발견했습니다. 2 항암 화학 요법은 일부 암세포에서 세포 사멸을 유도하는 단백질을 활성화시키지만, 연구팀은 종양 세포가 세포 사멸 억제 단백질(IAPs)을 이용하여 이러한 사멸 수용체를 중화시키고, 세포 사멸 대신 노화를 유도한다는 사실을 밝혀냈습니다. 이번 연구 결과는 항암 화학 요법의 효과를 개선하는 데 도움이 될 수 있는 잠재적인 표적을 제시합니다.
카스파제-8은 항암화학요법 후 암세포의 운명을 결정한다
마틴과 그의 연구팀은 먼저 다양한 암세포주에 항암제를 투여했는데, 이틀 만에 세포의 약 40%가 사멸했습니다. 나머지 세포들은 증식을 멈추고 7일 이상 생존하면서 형태 변화 및 염증 유발 물질 분비와 같은 노화 현상을 보였습니다.
일부 항암 화학 요법 약물은 세포 사멸을 유발하기 위해 카스파제-8과 같은 세포 사멸 촉진 분자를 활성화시키지만, 일부 억제 단백질은 카스파제-8 활성화를 차단하고 대신 세포를 노화 상태로 유도합니다.
마틴과 그의 연구팀은 카스파제-8 억제가 세포 노화 진입에 미치는 역할을 검증하기 위해 이 단백질을 코딩하는 유전자를 억제했습니다. 그 결과, 암세포주는 약물 유도 세포사멸로부터 보호되고 오히려 노화 단계로 진입하게 되었습니다. 마찬가지로, 건강한 쥐에서 카스파제-8을 제거했을 때 간에서 노화 세포의 수가 증가했는데, 이는 카스파제-8이 시험관 내 및 생체 내에서 약물 유도 세포 노화 진입을 조절한다는 것을 시사합니다.
세포 사멸 억제제를 표적으로 삼아 항암 화학 요법 효과를 개선하기
카스파제-8과 FADD보다 더 상류에 있는 신호를 조사하기 위해 정량적 실시간 PCR 과 RNA 시퀀싱을 수행한 결과, 노화 세포에서 FADD 관련 사멸 수용체의 발현 수준이 증가한 것으로 나타났습니다. 연구진은 생체 내에서도 유전독성 스트레스에 반응하여 이러한 수용체의 발현이 유사하게 증가하는 것을 발견했습니다.
이러한 사멸 수용체를 제거하면 세포의 노화 진입이 촉진되는데, 이는 사멸 수용체를 중화하는 분자가 세포를 세포사멸이 아닌 노화로 유도할 가능성이 있음을 시사합니다.
사망 수용체에 작용하는 화합물 중 일부는 IAP를 포함하며, 이는 사망 수용체에 의해 시작되는 FADD/Caspase-8 복합체 형성을 억제하여 결과적으로 세포 사멸을 방지합니다. 5 이와 일관되게, 면역블롯팅은 세포주에서 DNA 손상 약물에 반응하여 IAP의 상향 조절을 나타냈습니다.
마틴과 그의 동료들은 IAP가 결핍된 세포주를 만들었다. 이 세포들은 항암제를 투여받았을 때 노화에 진입하는 대신 세포사멸을 겪었는데, 이는 IAP가 세포 사멸을 방지하고 약물 유도 노화를 유도하는 기전으로, 사멸 수용체에 의해 시작되는 FADD/Caspase-8 복합체 형성을 억제한다는 것을 시사합니다.
마지막으로 연구진은 암세포주에 소분자 IAP 길항제를 처리했습니다. 그 결과, 세포는 항암제에 노출되었을 때 좀비와 같은 상태가 되는 대신 세포 사멸로 향하게 되었습니다.
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