염증 잡는 '집중 초음파 자극(FUS)'방법 Doctors Could Hack the Nervous System With Ultrasound

음파 이용

파인스타인 의학연구소(Feinstein Institutes for Medical Research)

 

염증: 부상과 감염에 대한 신체의 자연스러운 반응이지만, 의학계에서는 이제 염증을 양날의 검으로 인식하고 있습니다. 염증이 만성화되면 관절염 , 심장 질환 , 특정 암을 포함한 여러 심각한 건강 문제를 야기할 수 있습니다. 이러한 이해가 깊어짐에 따라, 유해한 염증을 효과적으로 관리하는 방법에 대한 연구도 활발해졌습니다.

 

Doctors Could Hack the Nervous System With Ultrasound

https://spectrum.ieee.org/focused-ultrasound-stimulation-inflammation-diabetes

 

의사와 연구자들은 이 만연한 건강 문제를 해결하기 위해 새로운 약물부터 식이요법까지 다양한 접근법을 모색하고 있습니다. 하지만 가장 유망한 치료법 중 하나가 수십 년 동안 병원에서 사용되어 온 익숙한 기술에 의존한다면 어떨까요?

 

집중 초음파 자극 (FUS) 은 음파를 이용하여 신체 특정 부위의 염증을 줄이는 기술입니다. 대부분의 사람들이 산전 검진이나 진단 영상 검사와 연관 짓는 초음파 기술의 놀라운 새로운 응용 분야입니다. FUS는 당뇨병 과 비만을 포함한 여러 다른 질환에도 도움이 될 수 있습니다 . 기존 초음파 기술을 개선함으로써 오늘날 가장 시급한 건강 문제 중 일부에 대한 새로운 접근법을 제시할 수 있을 것입니다.

 

뉴욕주 맨해셋에 있는 파인스타인 의학연구소(Feinstein Institutes for Medical Research) 산하 생체 전자의학연구소(Institute of Bioelectronic Medicine ) 의 생물의학 연구진은 신경계의 전기적 언어를 이해하는 데 큰 진전을 이루었습니다. 전신에 광범위한 부작용을 초래할 수 있는 약물로 질병을 치료하는 대신, 뉴런 이라는 신경 세포를 자극하여 더욱 집중적으로 작용하는 방법을 연구하고 있습니다. 우리의 목표는 장기 내 특정 기능을 활성화하거나 억제하는 것입니다.

 

 

FUS를 신경 조절 에 적용하는 비교적 새로운 분야인 FUS는 음파가 신경 세포를 활성화한다는 가설을 기반으로, 다양한 급성 및 만성 질환에 대한 정확하고 안전한 치료법을 제공할 수 있는 가능성을 제시합니다. 이 치료법은 수술이 필요하지 않으며 , 웨어러블 기기를 사용하여 집에서도 시행할 수 있습니다. 사람들은 이러한 질환에 약을 처방하는 것에 익숙하지만, 언젠가는 "하루에 한 번 초음파 벨트를 착용하고 자극을 받으세요."와 같은 처방이 더 적절해질 것으로 예상합니다.

 

초음파 자극의 작동 원리

초음파 는 유서 깊은 의료 기술입니다. 연구자들은 1940년대부터 초음파 영상 실험을 시작하여 저에너지 초음파 를 내부 장기에 반사시켜 의료 영상을 구축했습니다. 일반적으로 조직 1제곱센티미터당 수백 밀리와트의 강도를 사용했습니다. 1950년대 후반에는 일부 의사들이 이 기술을 사용하여 임산부에게 자궁 내에서 발달 중인 태아를 보여주었습니다. 또한 1제곱센티미터당 수백만 밀리와트에 달하는 고강도 초음파는 종양 파괴를 포함한 다양한 치료 용도로 사용됩니다 .

 

그러나 저강도 초음파(영상 응용 분야와 유사한 강도)를 사용하여 신경계 활동을 조절하는 것은 상대적으로 미개척 영역입니다. 이 원리를 이해하려면 FUS를 오늘날 가장 흔히 사용되는 신경 조절법 과 비교해 보는 것이 도움이 됩니다. 신경 조절법은 전류를 사용하여 신경 세포의 활동을 조절하여 파킨슨병과 같은 질환을 치료합니다 . 이 기술에서는 전류가 신경 세포 내부의 전압을 증가시켜 신경 세포를 "발화"시키고, 연결된 신경 세포에 전달되는 신경전달물질을 방출하여 다시 신경 세포를 발화시킵니다. 예를 들어, 파킨슨병 치료에 사용되는 뇌심부 자극은 특정 신경 세포를 활성화시켜 건강한 뇌 활동 패턴을 회복시킵니다.

 

작동 원리

반면, FUS에서는 음파의 진동이 뉴런의 막과 상호 작용하여 이온이 세포 내로 유입될 수 있는 통로를 열어 세포의 전압을 간접적으로 변화시키고 발화를 유발합니다. 유망한 활용 사례 중 하나는 경두개 초음파 자극 으로 , 뇌를 자극하고 신경 및 정신 질환을 치료하는 비침습적 방법으로 광범위하게 시험되고 있습니다.

 

저희는 FUS가 말초신경, 즉 뇌와 척수 외부의 신경에 미치는 영향에 관심이 있습니다. 복부에서 염증이나 대사를 조절하는 특정 신경을 활성화하는 것이 단순히 증상을 치료하는 것이 아니라 관련 질환의 근본 원인을 해결하는 데 도움이 될 수 있다고 생각합니다.

 

염증에 대한 FUS

염증은 우리가 잘 알고 있는 현상입니다. 2002년, 현재 파인스타인 연구소 소장 겸 CEO인 케빈 트레이시는 신경계와 면역계가 독립적으로 작동하며 각기 다른 역할을 한다는 통념을 뒤엎었습니다. 그는 신체의 염증 반사 , 즉 미주신경과 비장 신경을 통해 뇌와 신체 사이에 신호를 전달하는 양방향 신경 회로를 발견했습니다. 이 신경들은 면역 세포가 염증을 유발하기 위해 분비하는 단백질인 사이토카인 의 분비를 조절합니다 . 트레이시와 동료들은 이 신경 회로의 신경을 자극하면 염증 반응이 억제된다는 것을 발견했습니다. 이러한 발견은 만성 염증을 치료하기 위한 전기 신경 조절 장치의 최초 임상 시험으로 이어졌고, 생체전자 의학 분야를 열었습니다.

 

세포막을 통한 이온 흐름을 보여주는 뉴런 자극 전달.초점 초음파 자극에서, 우리는 음파의 진동(1)이 뉴런 세포막의 채널(2)을 개방시킨다는 이론을 세웁니다. 양이온이 유입되어 뉴런 내 전압 변화를 유발하고, 이로 인해 뉴런이 축삭을 따라 이동하는 활동 전위(3)를 발생시킵니다. 축삭 끝(4)에서 신경전달물질이 방출되고, 이 신경전달물질이 연결된 뉴런들을 차례로 활성화시킵니다.크리스 필팟

 

면역 체계 해킹

초음파 변환기로 신장을 검사하여 박테리아가 확산되고 면역 반응을 회피하는 모습을 보여줍니다.집속 초음파 (1)를 비장(2)에 적용하면 신경 세포(3)가 활성화되어 T세포(4)와 대식세포(5)라는 면역 세포와 상호작용하는 특정 신경전달물질을 분비하게 됩니다. 이러한 상호작용을 통해 대식세포의 수용체에 결합하는 또 다른 신경전달물질이 분비되어 대식세포가 사이토카인을 생성하고 분비하는 것을 억제함으로써 염증 반응에 제동을 겁니다. 크리스 필팟

트레이시는 미주신경 자극 (VNS)을 이용한 염증 치료의 선구자입니다 . VNS는 미주신경을 전기적으로 자극하여 비장의 신경 세포를 활성화하는 시술입니다. 동물과 인간 모두에서 VNS는 관절염과 같은 만성 질환과 패혈증과 같은 급성 질환 모두에서 유해한 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 하지만 직접 VNS는 체내에 임플란트를 삽입하는 수술이 필요하기 때문에 환자에게 위험하고 비용도 많이 듭니다. 바로 이러한 이유로 저희는 비침습적 초음파 비장 자극을 추구해 왔습니다.

 

GE Research 의 Tracey, 공동 연구진 및 기타 연구자들 과 협력하여 , 저희는 먼저 설치류를 대상으로 초음파로 비장을 자극하면 VNS와 마찬가지로 항염증 경로에 영향을 미치고 , VNS 임플란트만큼 사이토카인 생성을 감소시킨다는 것을 보여주는 실험을 진행했습니다. 그 후, FUS를 이용한 염증 조절에 대한 최초의 인체 임상시험을 진행했습니다 .

 

처음에 우리는 만성 염증 징후가 없는 건강한 사람 60명을 모집했습니다. 3분 초음파 치료의 효과를 시험하기 위해, 우리는 백혈구가 인지된 병원체에 대항하여 작용할 때 방출되는 염증의 바이오마커인 종양 괴사인자 (TNF)라는 분자의 양을 측정했습니다. 연구 시작 시, 40명은 집중 초음파 자극을 받았고, 대조군인 20명은 초음파로 비장 영상만 촬영했습니다. 그러나 초기 데이터를 살펴보니 대조군을 포함한 모든 사람의 TNF 수치가 낮았습니다. 몇 분 동안 초음파로 영상화하는 것만으로도 적당한 항염증 효과가 있는 것 같았습니다! 적절한 대조군을 얻기 위해, 우리는 연구에 10명을 더 모집하고 이번에는 초음파 기계의 플러그를 뽑는 다른 가짜 실험을 고안해야 했습니다.

 

파스텔 색상의 뉴런, 뇌의 질감, 역동적인 파도 패턴이 담긴 추상 콜라주입니다.쇼나흐 레이

 

피험자들이 실제 자극이나 가짜 자극을 받은 후, 모든 피험자로부터 혈액 샘플을 채취했습니다. 다음으로, 시험관의 혈액에 박테리아 독소를 첨가하여 감염을 시뮬레이션한 후, 백혈구에서 독소와 싸우기 위해 분비되는 TNF의 양을 측정했습니다. 2023년 Brain Stimulation 저널에 게재된 연구 결과 에 따르면, FUS 치료를 받은 사람들은 실제 대조군보다 TNF 수치가 낮았습니다 . 초음파 검사에서 문제가 되는 부작용은 관찰되지 않았습니다. 이 치료는 심박수 , 혈압, 또는 저희가 검사한 다른 여러 바이오마커에 부정적인 영향을 미치지 않았습니다 .

 

결과는 또한 24시간 후 혈액 채취와 실험을 반복했을 때 치료군의 TNF 수치가 기준치로 회복되었음을 보여주었습니다. 이 결과는 FUS가 염증성 질환의 치료 옵션이 된다면, 환자들은 정기적인, 어쩌면 매일 치료를 받아야 할 수도 있음을 시사합니다.

 

놀라운 결과 중 하나는 비장 내 어느 부위를 표적으로 삼았는지는 중요하지 않은 것처럼 보였다는 것입니다. 시도한 모든 부위에서 비슷한 결과가 나왔습니다. 저희의 가설은 비장 내 어떤 부위든 표적을 맞추면 유익한 효과를 낼 만큼 충분한 신경이 활성화된다는 것입니다. 게다가, 어떤 에너지 강도를 사용했는가는 중요하지 않았습니다. 저희는 약 10mW/cm²의 강도를 시도했는데 , 이는 초음파 영상에 사용되는 강도 범위 내에 있었습니다. 놀랍게도 가장 낮은 강도에서도 피험자의 TNF 수치가 감소했습니다.

 

이 최초 인체 연구에서 얻은 중요한 결론은 FUS를 비장에 투여하는 것이 단순히 실현 가능한 치료법일 뿐만 아니라 염증성 질환의 판도를 바꿀 수 있다는 것입니다. 다음 단계는 FUS가 염증 반응에 영향을 미치는 기전을 연구하고, FUS를 비장에 장기간 투여하여 만성 염증성 질환을 치료할 수 있는지 확인하기 위해 더 많은 동물 및 인체 연구를 수행하는 것입니다.

 

비만 및 당뇨병에 대한 FUS

FUS 연구의 상당 부분을 GE Research와 협력하여 진행했습니다. GE Research의 모회사는 세계 유수의 초음파 장비 제조업체 중 하나입니다. 저희가 함께 진행한 초기 프로젝트 중 하나는 비만과 함께 흔히 발생하는 광범위한 염증의 치료법으로서 FUS의 잠재력을 탐구하는 것이었습니다. 비만은 현재 전 세계 약 8억 9천만 명에게 영향을 미치는 질환 입니다. 이 연구에서는 실험용 쥐에게 8주 동안 고칼로리, 고지방 "서구식 식단"을 제공했습니다. 이후 8주 동안 쥐의 절반은 초음파 자극을 받았고, 나머지 절반은 매일 가짜 자극을 받았습니다. 그 결과, FUS를 투여받은 쥐의 사이토카인 수치가 낮았고 , 놀랍게도 FUS를 투여받은 쥐는 식사량도 줄고 체중도 감소했습니다.

 

GE 동료들과 함께 관련 연구를 진행하면서, 현재 전 세계 8억 3천만 명이 앓고 있는 당뇨병 치료제 로서 FUS의 잠재력을 검토했습니다 . 건강한 인체에서는 간이 포도당을 저장하고 혈중 포도당 수치가 떨어졌음을 감지할 때만 포도당을 방출합니다. 그러나 당뇨병 환자의 경우, 이 감지 시스템에 이상이 생겨 혈중 포도당 수치가 이미 높은 경우에도 간이 포도당을 방출하여 여러 가지 건강 문제를 유발합니다.

 

 

대사 시스템 해킹

신경 경로를 통한 뇌-간 연결을 보여주는 초음파 검사 다이어그램입니다.집속 초음파(1)를 간(2)의 간문(porta hepatis)에 적용하면 포도당 감지 뉴런이 활성화됩니다. 이 뉴런은 미주신경(3)을 통해 뇌로 신호를 보내는데, 뇌의 시상하부(4)는 신체에 포도당 생성을 줄이고 포도당 흡수를 늘리라고 명령합니다.크리스 필팟

당뇨병의 경우, 초음파의 대상은 간과 뇌 사이의 신호를 전달하는 신경망, 특히 간의 관문인 간문 (porta hepatis) 의 포도당 감지 뉴런이었습니다 . 당뇨병 쥐에게 40일 동안 매일 3분씩 초음파 자극을 가했습니다. 단 며칠 만에 쥐의 포도당 수치가 위험할 정도로 높았던 것이 정상 범위로 낮아졌습니다. 생쥐와 돼지에서도 유사한 결과를 얻었고, 이 흥미로운 연구 결과는 2022년 Nature Biomedical Engineering 에 게재되었습니다 .

 

이러한 당뇨병 실험은 초음파가 이러한 효과를 나타내는 이유를 어느 정도 밝혀냈습니다. 저희는 신진대사 , 일주기 리듬, 체온을 포함한 여러 중요한 신체 자동 기능을 제어하는 시상하부라는 뇌 영역에 초점을 맞추기로 했습니다. GE Research 의 동료들은 간에서 시상하부로 전달되는 신경 신호를 두 가지 방식으로 차단하는 연구를 시작했습니다. 두 가지 방식 모두 신경을 물리적으로 절단하는 것이었고, 국소 마취제를 사용하는 것이었습니다. 그 후 FUS를 적용했을 때 혈당 수치의 유의미한 감소는 관찰되지 않았습니다. 이 결과는 초음파 치료가 간에서 뇌로 전달되는 혈당 감지 신호를 변화시켜 시상하부가 신체 대사계에 내리는 명령을 변경함으로써 혈당 수치를 낮추도록 지시하는 방식으로 작용한다는 것을 시사합니다.

 

이 연구의 다음 단계는 기술 개발과 임상 시험을 모두 포함합니다. 현재 FUS를 시행하려면 초음파 검사자가 초음파 영상을 보고 표적을 찾은 후 자극을 유발하는 기술적 전문 지식이 필요합니다. 하지만 FUS가 만성 질환의 실질적인 치료법이 되려면 누구나 사용할 수 있고 가정용 시스템으로 제공해야 합니다. 즉, 초음파 영상을 이용하여 해부학적 표적을 자동으로 찾고 FUS 선량을 전달하는 웨어러블 기기가 될 수 있습니다. 환자는 기기를 착용하고 전원을 켜기만 하면 됩니다. 하지만 그 전에 비만 및 당뇨병 환자를 대상으로 무작위 대조 시험을 통해 FUS 치료법을 임상적으로 검증해야 합니다. GE 헬스케어는 최근 노보 노디스크와 협력하여 이러한 분야에서 FUS의 임상 및 제품 개발을 진행하고 있습니다.

 

심폐질환에 대한 FUS

FUS는 면역 기능 장애 및 염증과 관련된 만성 심혈관 질환에도 도움이 될 수 있습니다. 저희는 폐동맥 고혈압 이라는 질환부터 연구를 시작했습니다. 이 질환은 폐 내 동맥의 혈압이 상승하는 희귀하지만 불치병입니다 . 연구 시작 당시에는 폐동맥 주변의 염증이 이 질환의 원인인지 아니면 부산물인지, 그리고 염증을 표적으로 삼는 것이 효과적인 치료법인지 명확하지 않았습니다. 저희 연구팀은 쥐의 폐동맥 고혈압과 관련된 염증을 줄이기 위해 비장에 FUS를 처음으로 시도했습니다 .

 

작년에 발표된 결과는 매우 고무적이었습니다. 12분 FUS 세션이 실험군 동물의 폐압을 감소시키고 , 심장 기능을 개선하며, 폐 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다(가짜 자극을 받은 동물과 비교했을 때). 더욱이 FUS를 받은 동물의 경우, 실험 종료 후에도 질병 진행이 현저히 느려져 이 치료법이 지속적인 효과를 제공할 수 있음을 시사했습니다.

 

어느 날, AI 시스템이 집에서 사용하는 사용자가 착용형 기기를 몸에 착용하고 자극을 받을 때 이를 안내할 수 있게 될지도 모릅니다.

 

이 연구는 저희가 아는 한, 심폐 질환에 대한 초음파 기반 치료법을 성공적으로 입증한 최초의 연구입니다. 저희는 이를 바탕으로 연구를 확장해 나갈 계획입니다. 다음으로, FUS가 울혈성 심부전 ( 심장이 신체의 필요량을 충족할 만큼 충분한 혈액을 펌프질하지 못하는 질환)에 도움이 될 수 있는지 연구하는 데 관심이 있습니다. 미국에서만 600만 명이 넘는 사람들이 심부전을 앓고 있으며, 2030년까지 그 수는 800만 명을 넘어설 것으로 예상됩니다. 염증은 심장 근육 세포를 손상시키고 탄력을 감소시켜 심부전에 중요한 역할을 한다는 것을 알고 있습니다. 저희는 이 질환을 앓는 생쥐를 대상으로 비장 FUS를 시험할 계획입니다. 만약 이 시험들이 성공적이라면, 사람을 대상으로 임상 시험을 진행할 수 있을 것입니다.

 

초음파 자극의 미래

실험실에서 얻은 결과를 임상으로 가져오는 방법을 고민하는 과정에서 우리는 한 가지 큰 이점을 가지고 있습니다. 초음파를 위한 기본 하드웨어는 이미 존재하고, 이미 FDA 승인을 받았으며, 수십 년간 사용되어 온 뛰어난 안전성 기록을 보유하고 있습니다. GE의 협력사들은 영상 진단에 사용되는 일반적인 초음파 기기를 FUS 치료에 사용할 수 있도록 변형하는 실험을 이미 진행했습니다.

 

FUS를 임상적으로 최적화하는 단계에 이르면 최적의 신경 조절 매개변수를 결정해야 합니다. 예를 들어, 적절한 음향 파장과 주파수는 무엇일까요? 초음파 영상은 일반적으로 FUS보다 높은 주파수를 사용하지만, 인체 조직은 낮은 주파수보다 높은 주파수에서 더 많은 음향 에너지를 흡수합니다. 따라서 충분한 양의 FUS를 전달하기 위해 연구자들은 다양한 주파수를 탐색하고 있습니다. 또한 단일 펄스를 생성하기 위해 초음파 에너지를 얼마나 오랫동안 전달해야 하는지, 어떤 펄스 속도를 사용해야 하는지, 그리고 치료 시간은 얼마나 되어야 하는지에 대해서도 고려해야 합니다.

 

또한, 치료의 유익한 효과가 얼마나 지속되는지 확인해야 합니다. 만성 통증 치료를 위한 뇌 FUS 처럼 연구자들이 연구 중인 일부 질환의 경우 , 환자는 3개월에 한 번씩 병원을 방문하여 용량을 받을 수 있습니다. 하지만 염증 관련 질환의 경우, 일주일에 몇 번씩 규칙적으로 치료하는 것이 가장 효과적일 수 있으며, 이는 자가 치료가 필요합니다.

 

집에서 사용하려면 웨어러블 기기가 초음파 영상을 통해 자동으로 표적을 찾아야 합니다. 간, 비장 및 기타 장기의 인간 초음파 영상에 대한 방대한 데이터베이스가 이미 존재하므로 기계 학습 알고리즘을 훈련하여 표적을 자동으로 실시간으로 감지하는 것이 가능해 보입니다. 언젠가 AI 시스템이 집에서 사용자가 웨어러블 기기를 몸에 착용하고 자극을 유발할 때 안내할 수 있을 것입니다. 몇몇 스타트업은 벨트나 조끼 형태를 취할 수 있는 이러한 웨어러블 기기를 개발하고 있습니다. 예를 들어, 미니애폴리스에 있는 미네소타 대학교와 파트너십을 맺은 SecondWave Systems라는 회사는 이미 웨어러블 기기에 대한 소규모 파일럿 연구를 수행하여 류마티스 관절염 환자 13명을 대상으로 시험해 보고 긍정적인 결과를 얻었습니다.

 

FUS 치료법이 임상적으로 승인되기까지는 수년이 걸리고, 웨어러블 기기가 가정용으로 충분히 안전하다는 것이 입증되기까지는 그보다 훨씬 더 오랜 시간이 걸릴 것으로 예상되지만, 앞으로의 전망은 매우 밝습니다. FUS를 비롯한 생체전자의학 은 인간 건강에 새로운 패러다임을 제시할 것으로 믿습니다. 즉, 의약품 의존도를 줄이고 신체 전기에 직접 반응할 수 있는 새로운 패러다임을 제시할 것입니다.

 

Doctors Could Hack the Nervous System With Ultrasound

https://spectrum.ieee.org/focused-ultrasound-stimulation-inflammation-diabetes

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